Deficienţa de C1-inhibitor esterază: o entitate destul de bine definită

Autori: Dumitru Moldovan (1), Eniko Mihaly (2), Florin-Dan Popescu (3), Géza - Attila Szöllösi (4), Minodora Dobreanu (5)

1. Universitatea de Medicină şi Farmacie, Tîrgu Mureş, Spitalul Judeţean Mureş, Clinica de Medicină Internă, Departamentul de Alergologie şi Imunologie Clinică
2. Reţeaua Română de Angioedem Ereditar
3. Universitatea de Medicină şi Farmacie "Carol Davila" Bucureşti, Departamentul de Alergologie şi Imunologie Clinică, Spitalul "Nicolae Malaxa", Bucureşti, Romania
4. Clinica de Medicină Internă, Ilmenau, Germania
5. Universitatea de Medicină şi Farmacie, Tîrgu Mureş, Spitalul Judeţean de Urgenţă Mureş, Laboratorul Medical Central

Publicat în: Revista Română de Medicină de Laborator: Vol. 15, Nr. 2, iunie 2009, p. 41-48. Publicat pe www.haenet.ro cu permisiunea editorului.


Rezumat

Angioedemul ereditar (AEE) este o boală rară, caracterizată prin deficiența genetică cantitativă sau calitativă a C1-inhibitor esterazei (C1-INH) cauzată de diferite mutații într-o genă C1-INH anormală pe cromozomul 11. În timpul atacurilor, celulele endoteliale din venulele postcapilare se contractă, ceea ce permite ca plasma să extravazeze. Bradikinina, eliberată de HM-kininogen de către kalikreină și factorul XII necontracarate, este importantă, C1-INH fiind inhibitorul major al acestor protease.
Simptomele includ tumefieri cutanate recurente, atacuri abdominale și laringiene. Atacurile dureroase abdominale sunt prezente în aproape toate cazurile. Edemul laringian este responsabil de decesul a 20-30% din cazurile netratate. Afecțiunea este deseori greșit interpretată de clinicieni. Trăsăturile definitorii ale AEE sunt tumefierile cutanate și durerile colicative abdominale recurente care durează câteva zile, scăderea funcției sau concentrației de C1-INH, deseori sub 20%, însoțite de valori scăzute ale C4. O anamneză familială sugestivă este obținută în majoritatea cazurilor. Invers, o determinare de laborator a C1-INH compatibilă cu AEE la o singură persoană, trebuie să ridice suspiciunea unui artefact in vitro sau a angioedemului dobândit. În unele cazuri, pentru diagnosticul corect, este necesar un laborator de complement complet echipat, dar testele genetice nu sunt obligatorii.
Scopul acestui referat este de a crește atenția colegilor cu privire la AEE, cu scopul de a îndruma acești pacienți către un centru specializat.

Cuvinte cheie: angioedem ereditar, concentrația și funcția C1-inhibitor esterazei

 

Introducere

Angioedemul ereditar (AEE) este o boală genetică rară, caracterizată clinic prin episoade recurente, autolimitate, de edem sever localizat la nivelul tegumentului, tubului gastrointestinal şi altor organe şi care poate fi fatală datorită edemului laringian. Prevalenţa AEE este estimată între 1/50.000 şi 1/100.000. 1, 2, 3, 4 De vreme ce boala este foarte rară, pacienţii rămân mulţi ani nediagnosticaţi. Datorită complicaţiilor serioase ale atacurilor şi progreselor în management, AEE trebuie exact recunoscut.
Primele documente medicale despre AEE aparţin lui Heinrich Quincke (1882) şi Sir William Osler (1888).1 În 1962, înainte ca vreunul dintre defectele complementului să fi fost cunoscute, Landerman et al. A sugerat că simptomele ar putea fi datorate unei dereglări a sistemului kininei. AEE şi-a câştigat identitatea proprie în 1963, când Donaldson şi Evans au demonstrat deficienţa de C1-INH în plasma pacienţilor cu AEE.1, 4, 5, 6 Progresele făcute în cunoaşterea acestei boli rare în ultimele decenii sunt impresionante iar în prezent, AEE este o entitate clinică destul de bine definită.
Simptomele apar de obicei timpuriu în cursul vieţii şi în mod normal sunt însoţite de antecedente familiale. Boala este moştenită printr-un mecanism autozomal dominant. Rata mutaţiilor spontane este de aproximativ 25% şi au fost descrise 150 de mutaţii diferite ale genei C1-INH. Sunt descrişi doar indivizi heterozigoţi iar mutanţii pot transmite gena deficientă urmaşilor lor.1, 3, 4, 7

 

Patogeneza AEE

C1-INH este principalul regulator al fazelor timpurii de activare a căii clasice a complementului. Hepatocitele sunt principala sursă de C1-INH. De asemenea, reglează faza de contact a coagulării şi cascada fibrinolitică. Inhibă factorul XII cu 90% respectiv kalikreina şi plasmina cu 42%. În cazul deficienţei de C1-INH, orice leziune endotelială va duce la activarea excesivă a fazei de contact a coagulării şi calea clasică a complementului şi va duce la eliberarea unor cantităţi mari de bradikinină şi substanţe kinin-like.1, 2, 3, 4, 5 Rezultatul final va fi permeabilitatea vasculară crescută şi un edem local masiv, necontrolat. Cu toate că a fost dezbătută componenta exactă care contribuie la angioedem, acum este fapt acceptat că bradikinina este principalul mediator al creşterii permeabilităţii vasculare. (figura 1).4, 6, 7

Figura 1. Bradikinina, principalul mediator în AEE

Este important de accentuat că histamina nu este implicată în patogeneza AEE. Similarităţile cu afecţiunile alergice şi încadrarea necorespunzătoare ca parte a sindromului urticarie-angioedem duce frecvent la o etichetare a pacienţilor cu AEE ca alergici şi la tratarea lor cu antihistaminice şi corticosteroizi, ineficienţi în această tulburare. 1, 4

 

Manifestări clinice

AEE este caracterizat prin episoade recurente de edem nepruriginos, subcutanat sau submucos, care nu lasă godeu, implicând în mod tipic extremităţile, regiunea genitală, trunchiul, faţa, limba, intestinele şi laringele. (Figurile 2 şi 3). De obicei simptomele încep în copilărie (în 50% din cazuri, în prima decadă de viaţă), se agravează în jurul pubertăţii şi persistă de-a lungul întregii vieţi. Severitatea este imprevizibilă.1, 2, 8

Figura 2. Exemplu de edem asimetric al mâinilor

Figura 3. Edem facial la pacientă cu deficenţă C1-inhibitor de tip 1

Pacienţii netrataţi pot avea atacuri la un interval mediu de 7-14 zile, cu o frecvenţă variind de la absenţa virtuală a atacurilor până la un atac la trei zile. Există o considerabilă variaţie a severităţii AEE, chiar în cadrul aceleiaşi familii. Rezultatele studiilor observaţionale sugerează că traumele minore şi stresul sunt factori precipitanţi frecvenţi ai episoadelor edematoase, dar multe atacuri apar fără un factor declanşator aparent. Sarcina are efecte variabile asupra severităţii bolii însă atacurile sunt rare în momentul naşterii.1, 3, 8
Multe atacuri sunt precedate de un prodrom (de obicei o senzaţie de furnicătură) şi aproximativ o treime sunt acompaniate de eritem marginat (figura 4), o erupţie nonpruriginoasă, serpiginoasă. Este important de menţionat că pacienţii cu AEE nu prezintă urticarie.1, 3, 4, 8

Figura 4. Erupţie serpiginoasă (erythema marginatum) în AEE

Clasic, edemele se înrăutăţesc treptat pe parcursul primelor 24 de ore, apoi cedează lent în următoarele 48-72 de ore. Membrele superioare şi inferioare, picioarele, mâinile şi abdomenul sunt cele mai obişnuite localizări ale edemului. Atacurile pot debuta într-un loc putând să se extindă la alte localizări înainte de a ceda.1, 8
Atacurile abdominale se caracterizează prin dureri colicative dar pot include vărsături, diaree, greaţă şi meteorism. Printre pacienţii cu AEE, atacurile cu dureri abdominale recurente au fost raportate în >90% din cazuri.8, 9 Aceste atacuri simulează urgenţe chirurgicale şi, înaintea de stabilirea unui diagnostic de AEE, pacienţii sunt supuşi frecvent unor apendicectomii sau laparotomii exploratorii nenecesare (14%-34%).1, 8, 9 Ascita şi edemul peretelui intestinal poate fi detectat prin ultrasonografie10 sau CT abdominală (figura 5). Deplasarea fluidului în spaţiul interstiţial sau cavitatea peritoneală în timpul atacurilor abdominale poate cauza hipotensiune clinic semnificativă. Prezenţa unor astfel de antecedente chirurgicale măreşte suspiciunea de AEE.9

Figura 5. CT abdominal CT cu edem intestinal impresionant (vezi săgeţile) în timpul unui atac abdominal sever

Edemul orofaringian este mai puţin frecvent dar mai mult de jumătate dintre pacienţi au avut cel puţin un episod de angioedem laringian pe parcursul vieţii.1, 2, 4 Edemul laringian ridică cele mai mari riscuri pentru pacienţii cu AEE. În trecut, mai mult de 30% dintre decesele pacienţilor cu această afecţiune erau cauzate de asfixie. Chiar şi astăzi, pacienţii decedează ocazional prin asfixie, mai ales în absenţa diagnosticului adecvat.11
Pacienţii sunt în incertitudine cu privire la momentul apariţiei următorului atac şi dacă episodul va afecta tegumentele, tractul gastrointestinal, laringele sau alte localizări.5, 6
Între manifestările clinice rare se numără: colapsul, disuria, diareea hemoragică, pancreatita acută, tetania, intususcepţia, efuziunea pleurală, cefaleea, afazia, hemiplegia şi pierderea cunoştinţei, posibil datorită edemelor localizate la ţesutul cerebral.1,9

 

Diagnostic

Diagnosticul AEE este sugerat de un istoric cu angioedem recurent periferic, abdominal şi atacuri laringiene. Trebuie notat că urticaria nu este prezentă. În 30% din cazurile atacurile de AEE pot fi precedate de o erupţie de tip erythema marginatum sau eritem serpiginos care pot fi confundate cu urticaria.1, 2, 3, 4, 7, 9 Istoricul familial poate fi prezent în 80% din cazuri (figura 6), restul de 20% reprezentând mutaţii noi. C4 este scăzut în aproape toate cazurile, chiar şi în intervalul dintre atacuri.1, 2, 3, 7

Figura 6. Arborele genealogic al unei familii cu AEE de tip 1

Frecvenţa atacurilor creşte în timpul pubertăţii. Vârsta la debutul primelor simptome de AEE este sub 20 de ani în 85% din cazuri iar frecvenţa atacurilor pare să scadă la persoanele în vârstă.1, 3 Atacurile variază de la unul pe săptămână la unul pe an iar durata atacurilor este între două şi opt zile.1, 3, 4, 7
Simptomele AEE pot fi induse de evenimente declanşatoare cum ar fi traume minore, intervenţii chirurgicale (chiar lucrări dentare), stres, contraceptive orale, sarcină, menstruaţie, infecţii, tulburări autoimune, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei.1, 3, 4, 8 Au fost raportate atacuri laringiene fatale după extracţii dentare. În numeroase cazuri nu pot fi identificaţi factori declanşatori iar atacurile sunt imprevizibile. La mulţi pacienţi au putut fi efectuate intervenţii dentare laborioase fără complicaţii şi invers, lucrări minore pot uneori precipita atacul de AEE.1, 3, 7, 8
Dacă există o suspiciune clinică de deficienţă de C1-INH, se recomandă screeningul cu C4 seric şi proteine C1-INH (tabel 1). Dacă C4 seric şi proteinele antigenice C1-INH sunt ambele scăzute şi nu se suspectează angioedemul dobândit (AED), atunci diagnosticul este compatibil cu AEE tip 1 (85% dintre cazuri).1, 3, 4 Dacă există suspiciunea de AED (debut tardiv al simptomelor, vârsta peste 40 de ani, absenţa antecedentelor familiale, asocierea cu boală limfoproliferativă sau, mai rar, automimunitate), atunci este necesară testarea proteine serice antigenice C1q.1, 3, 4, 12 Dacă aceasta este scăzută, diagnosticul este înalt compatibil cu AED. Dacă C4 este normal sau scăzut şi proteina antigenică C1-INH normală dar suspiciunea clinică este puternică, se recomandă să se obţină o investigaţie funcţională a C1-INH. În cazul unei activitatăţi funcţionale scăzută a C1-INH cu proteină antigenică C1-INH normală sau crescută este probabil un diagnostic de AEE de tip 2.1, 2, 3, 4 Dacă proteina antigenică C4 şi investigaţia funcţională a C1-INH sunt ambele normale, aceasta exclude AEE de tip 1 şi 2, dar nu exclude recent descrisul AEE de tip 3 sau angioedemul dependent de estrogen, cu proteină şi funcţionalitate C1-INH normale, întâlnită în principal la femei.13 Acelaşi lucru este adevărat despre angioedemul asociat inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei. Testarea genetică nu este necesară pentru confirmarea diagnosticului AEE de tip 1 şi 2. Oricum, testarea genetică poate fi necesară pentru investigarea celui de tip 3.4, 13
Ingestigaţiile funcţionale ale C1-INH variază şi standardizarea acestora este puternic recomandată precum şi stabilirea de laboratoare specializate capabile de măsurarea cu acurateţe a funcţionalităţii C1-INH.7
Pe scurt, AEE este împărţit în trei fenotipuri:
tip 1 (aproximativ 85% din cazuri), caracterizat prin deficienţa sau absenţa proteinei C1-INH
tip 2, cu nivel normal de C1-INH, dar cu o activitate deficitară sau absentă şi
tip 3, cu activitate C1-INH normală, dar simptome clinice prezente.
Caracteristicile clinice ale acestor tipuri de AEE sunt nediferenţiabile. Diagnosticul diferenţial al angioedemului nonalergic este prezentat în tabelul 1 şi figura 7.

Tabel 1. Privire comparativă a funcţiei C1-INH şi concentraţiei proteinei complemenului în AEE, AED şi angioedemul indus de inhibitorii ECA

 

Figura 7. Algoritm de diagnostic în AEE

 

Managementul

Este important de subliniat că tratamentul cu corticosteroizi, antihistaminice şi adrenalină nu este eficient în atacurile de AEE sau în profilaxie.1, 16 Tratamentul actual al pacienţilor cu AEE include profilaxia pe termen lung şi terapia atacurilor acute.
Tratamentul profilactic constă din androgeni atenuaţi (danazol şi stanazol) cu un răspuns bun la majoritatea pacienţilor, reducând, spre exemplu, numărul şi severitatea atacurilor. Totuşi, au fost raportate mai multe efecte adverse, dar numai la doze mari (virilizarea la femei, creşterea în greutate şi chiar carcinom hepatic). Utilizarea la copii, adolescenţi şi femei de vârstă procreativă este problematică.14, 15 Administrarea de lungă durată a acidului tranexamic este mai puţin eficientă dar prezintă mai puţine efecte adverse.16
Atacurile acute pot fi eficient tratate cu concentrat de C1-INH derivat din plasmă umană care trebuie injectat intravenos.1, 3, 4, 7, 16 Antagoniştii receptorilor 2 de bradykinină receptor, Icatibant, s-au dovedit o bună alternativă.4, 16 În ţările unde aceste droguri nu sunt disponibile, singura alegere restantă este plasma proaspătă congelată. C1-INH uman recombinant şi inhibitorul plasmatic de kalikreină se află actualmente în curs de cercetare ca potenţiali agenţi terapeutici pentru atacurile de AEE.16

 

Reţeaua Română de Angioedem Ereditar

Primele noastre eforturi de a implementa managementul modern al pacienţilor cu AEE în această ţară au început prin participarea la cel de-al 4-lea Workshop de deficienţă C1-inhibitor desfăşurat la Budapesta, în 2005.17 Cu ajutorul sprijinului susţinut al prietenilor pe care ni i-am făcut acolo, am început să construim o reţea naţională, fiind conştienţi că în cazul unei boli rare o reţea este soluţia cea mai potrivită.18 Până la înfinţarea propriului nostru laborator de complement am fost susţinuţi în principal de Centrul de Angioedem Ereditar Maghiar al Universităţii Semmelweis din Budapesta, Ungaria. De asemenea, Pharming Technologies Ltd din Olanda a sprijinit o parte din infrastructura laboratorului nostru de complement.
Din 2005 am prezentat lecţii pentru medicii de familie, pentru specialiştii în medicină internă, alergologie şi imunologie clinică, pediatrie, dermatologie. Am desfăşurat cinci workshopuri în cadrul conferinţelor anuale ale respectivelor societăţi naţionale de specialitate.19 În 2006 am înfiinţat ”Reţeaua Română de Angioedem Ereditar” cu scopul de a acorda asistenţă pacienţilor cu AEE şi colegilor. Eforturile noastr pot fi văzute pe website-ul reţelei www.haenet.ro (figura 8).18, 19, 20

Figura 8. www.haenet.ro, site-ul cu informaţii despre AEE în Romania, cu prezentare atât în limba română cât şi engleză

În prezent avem înregistraţi 53 de pacienţi aparţinând la 19 familii. Treizecişişase dintre ei au fost înrolaţi în două trialuri clinice consecutive care au studiat efectele a două droguri asupra atacurilor acute. Un studiu open-label, încă în desfăşurare, constituie momentan singura alternativă terapeutică pentru unii dintre aceşti pacienţi, realmente orfani ai sistemului nostru medical. Din fericire, în aceşti patru ani, dintre pacienţii care au s-au prezentat cel puţin odată la centrul nostru, nici unul nu a decedat.

 

Deziderate

România este mult în urma multor naţiuni în ce priveşte managementul AEE. Scopul nostru pentru viitorul apropiat este construirea unui registru naţional pentru pacienţii de AEE, autorizarea şi disponibilizarea unor medicamente pentru terapia atacurilor acute, descoperirea cazurilor noi, continuarea educaţiei medicale a diverşilor specialişti, formarea unei echipe de lucru cu Societatea pentru Imunodeficienţe Primare şi Alianţa Naţională de Boli Rare precum şi cu specialiştii în medicină internă, pediatrie, dermatologie etc., susţinerea laboratoarelor de complement de înaltă calitate, în special pentru investigarea funcţionalităţii C1-INH, sprijinirea înfiinţării unei asociaţii de pacienţi care să reprezinte mai bine intereselor acestora.

În acest context, ne place să credem că suntem un centru specializat cu un rulaj depacienţi suficient pentru acumularea expertizei clinice, avem personal instruit în privinţa acestei boli şi un laborator asociat, capabil să facă determinări cât şi interpretări ale rezultatelor, de preferinţă la faţa locului având în vedere potenţialul de degradare al probelor. Sperăm că acest articol va fi util pentru depistarea de noi cazuri deoarece rămân încă multe de făcut pentru identificarea celor 150-250 de pacienţi încă nediagnosticaţi din România, conform estimărilor bazate pe prevalenţa acestei boli rare. Este probabil că majoritatea acestor pacienţi sunt etichetaţi momentan cu un diagnostic eronat. Această interpretare greşită se datorează rarităţii bolii şi a centrelor specializate, cu suficientă experienţă clinică în managementul afecţiunii.

Bibliografie

1. Agostoni A, Aygören-Pürsün E, Binkley KE, Blanch A, Bork K, Bouillet L, et al. Hereditary and aquired angioedema: problems and progress: proceedings of the third C1 esterase inhibitor deficiency workshop and beyond. J Allergy Clin Immunol. 2004;114:S51-S121.
2. Agostoni A, Cicardi M. Hereditary and acquired C1-inhibitor deficiency: biological and clinical characteristics in 235 patients. Medicine (Baltimore). 1992;71:20615.
3. Bowen T, Cicardi M, Bork K, Farkas H, Kreutz W, Zingale L, et al. Hereditary angiodema: a current state-of-the-art review, VII: Canadian Hungarian 2007 International Consensus Algorithm for the Diagnosis, Therapy, and Management of Hereditary Angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol. 2008;100(Suppl 2):S30–S40.
4. Zuraw BL. Hereditary Angioedema. N Engl J Med. 2008;359:1027-36.
5. Cicardi M, Bergamaschini L, Marasini B, Boccassini G, Tucci A, Agostoni A. Hereditary angioedema: an appraisal of 104 cases. Am J Med Sci.1982;284:29.
6. Cicardi M, Bergamaschini L, Cugno M. Beretta A, Zingale LC, Colombo M, et al. Pathogenetic and clinical aspects of C1 inhibitor deficiency. Immunobiology. 1998;199:366-76.
7. Gompels MM, Lock RJ, Abinun M, Bethune CA, Davies G, Grattan C, et al. C1 inhibitor deficiency: consensus document. Clin Exp Immnunol. 2005,139:379-94.
8. Bork K, Meng G, Staubach P, Hardt J. Hereditary angioedema: New findings concerning symptoms, affected organs, and course. Am J Med. 2006;119:267-74.
9. Bork K, Staubach P, Eckardt A, Hardt J. Symptoms, Course and Complications of Abdominal Attacks in Hereditary Angioedema due to C1 Inhibitor Deficiency. Am J Gastroenterol. 2006;101: 619-27.
10. Farkas H, Harmat G, Kaposi PN, Karádi I, Fekete B, Füst G et al. Ultrasonography in the diagnosis and monitoring of ascites in acute abdominal attacks of hereditary angioneurotic oedema. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001;13:1225-30.
11. Bork K, Barnstedt S. Treatment of 193 episodes of laryngeal edema with C1 inhibitor concentrate in patients with hereditary angioedema . Arch Intern Med. 2001;161:714-18.
12. Cicardi M, Zingale LC, Pappalardo E, Folcioni A, Agostoni A. Autoantibodies and lymphoproliferative diseases in acquired C1-inhibitor deficiencies. Medicine (Baltimore) 2003;82: 274-81.
13. Bork K, Barnstedt S, Koch P, Traupe H. Hereditary angioedema with normal C1-inhibitor activity in women. Lancet 2000; 356: 2137.
14. Farkas H, Harmat G, Gyeney L, Fust G, Varga L. Danazol therapy for hereditary angio-oedema in children. Lancet, 1999;354:1.031-2.
15. Frank MM. Hereditary angioedema: a half century of progress. J Allergy Clin Immunol. 2004;3: 626-628.
16. Cicardi M, Zingale L. The deficiency of C1 inhibitor and its treatment. Immunobiology 2007;212:325-31.
17. Moldovan D, Todea Cs. Hereditary angioedema: present and perspectives in Romania. 4th C1 Inhibitor Deficiency Workshop, Budapest, 29 April-1 May 2005. Abstract book, 40.
18. Moldovan D. Romanian Hereditary Angioedema Network - 5th C1 inh Deficiency Workshop, Budapest, 31 May-3 June 2007. Abstract book, 53.
19. Moldovan D, Dobreanu M, Popescu FD, Vieru M, Cristea A,T

Ultima actualizare: 03.12.2010