Angioedemul ereditar: de la un caz la o reţea naţională

Autor: Dumitru Moldovan, Departamentul de Alergologie şi Imunologie Universitatea de Medicina şi Farmacie Targu-Mures
Publicat în: Revista Medic.ro nr. 31, II 2007/Supliment

 

Rezumat

Angioedemul ereditar este o afecţiune imunologică rară mediată genetic, care, cu uşurinţă, poate fi diagnosticată greşit. Pe parcursul vieţii, pacienţii au un risc de deces prin edem laringian de 30-40%. Simptomele abdominale pot mima apendicita acută sau alte urgenţe chirurgicale. Recunoaşterea acestei boli este imperativă, la fel ca disponibilitatea medicaţiei adecvate, deoarece această formă de angioedem nu răspunde la antihistaminice, corticosteroizi sau adrenalină. Reţeaua Română de Angioedem Ereditar, recent înfiinţată, oferă consultanţă colegilor şi pacienţilor cu angioedem ereditar.
Cuvinte-cheie: angioedem ereditar, deficienţă de C1-INH esterază, Reţeaua Română de Angioedem Ereditar

 

Prezentare de caz

În urmă cu şapte ani, I.G. avea 9 ani. Atunci a venit la consultaţie însoţit de mama şi bunica din partea tatălui. Copilul avusese frecvente episoade de edem cutanat profund cu localizare în special în zonele supuse anterior unor presiuni obişnuite, câteva crize de sufocare şi de dureri abdominale intense însoţite de vărsături şi diaree. Aceste simptome durau între 1 şi 3 zile. Recent, tatăl lui I.G. decedase prin asfixie la vârsta de 42 de ani. Acesta suferise din copilărie de tumefieri cutanate recurente, mai ales după traumatisme minore, dureri abdominale repetitive atroce însoţite de vărsături, diaree şi sete pronunţată. Cu trecerea anilor au apărut şi sufocările. A apelat de repetate ori la serviciile teritoriale de urgenţă. Răspunsurile la adrenalină, antialergice şi hidrocortizon au fost modeste. Ultimul atac de dispnee i-a fost fatal. Şi bunica a avut simptome similare, dar de intensitate mai slabă şi cu mai puţine crize de sufocare. Mai multe rude au simptome asemănătoare (figurile 1 şi 2).

 


Figura 1
 

 

Figura 2
 

Suspiciunea diagnostică, aproape certitudine, a fost de angioedem ereditar (AEE). Din păcate, atunci a trebuit să recunosc că nu sunt capabil nici să o confirm prin determinări de laborator şi nici nu pot recomanda un tratament eficient disponibil în România. Şi mai trist era faptul că nici nu ştiam pe cineva care să poată să rezolve astfel de cazuri. Au trecut de atunci câţiva ani. În decembrie 2004, la un curs postuniversitar organizat de Societatea Maghiara de Alergologie şi Imunologie Clinică şi apoi la 6 luni, participând la Al 4-lea Workshop de C1-inhibitor esterază organizat la Budapesta, am început un program susţinut, folosindu-mă de experienţa acumulată de specialiştii din acest domeniu restrâns pe care i-am cunoscut. De atunci, cu ajutorul unor laboratoare specializate în complement din Ungaria şi Germania, am reuşit sa confirm diagnosticul de AEE în 26 de cazuri. S-a dovedit că I.G. şi familia sa au tipul II de AEE, adică forma în care concentraţia de C1- INH este normală, dar funcţia este deficitară (figura 1 şi tabelul 1).

 

Discuţii

Angioedemul ereditar (AEE) sau edemul Quincke este o afecţiune rară, care se manifestă prin edem subcutanat episodic localizat, edem glotic şi al mucoaselor tubului digestiv. Prevalenţa AEE este estimată între 1:10.000 şi 1:50.000. Aceasta înseamnă că fiecare al 25-lea medic de familie din România are un pacient pe lista persoanelor înscrise, dar din cauza dificultăţilor diagnostice, este probabil că majoritatea acestora să figureze cu alte diagnostice. AEE este cauzat de insuficienţa genetică a C1 inhibitor esterazei (C1-INH). Transmiterea este autosomal dominantă, însemnând că probabilitatea unui copil, care are un părinte cu AEE, de a moşteni această deficienţă este de 50%. Absenţa anamnezei familiale nu exclude însă diagnosticul de AEE, între 25 şi 33% dintre cazuri survenind printr-o mutaţie spontană a genei C1-INH la momentul concepţiei. Aceşti mutanţi pot transmite descendenţilor gena lor deficitara (1, 2). Factorul responsabil de formarea edemului rămâne controversat. Unii autori au demonstrat activarea sistemului kininei şi creşterea concentraţiei de bradikinină asociată atacurilor clinice. Alţi autori implică C2 kinina drept agent activ în prezenţa plasminei. Histamina nu este implicată în patogeneza AEE (3, 4).

 

Manifestarea clinică

Pacienţii pot prezenta angioedem cutanat recurent, durere abdominală şi obstrucţie acută a căilor respiratorii sau combinaţii ale acestora. Ponderea acestora este de 70:54:1, iar durata unui puseu variază între 4 ore şi 4 zile. În unele cazuri, edemul cutanat nu este foarte exprimat sau pacientul nu îl asociază cu durerea abdominală şi de aceea poate să nu-l semnaleze medicilor. Este neobişnuit ca în cursul unui atac să fie afectate simultan mai multe locuri. Acest fapt îngreunează diagnosticarea cazurilor la care predomină localizarea abdominală (4-7). Jumătate dintre pacienţi sunt simptomatici din prima decadă de viaţă, iar o altă treime până la vârsta de 20 de ani. Se pare că frecvenţa atacurilor este mai mare la pubertate sau adolescenţă. Angioedemul poate fi precipitat de un traumatism, deseori minor (aproximativ în jumătate din cazuri), emoţii, menstruaţie, infecţii sau de unele medicamente (de exemplu, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei), utilizarea pilulelor contraceptive şi tratamentul hormonal substitutiv cu estrogeni (8, 9). Totuşi, numeroase atacuri nu sunt precedate de un eveniment declanşator evident. Unii pacienţi au simptome săptămânal, în timp ce alţii pot avea intervale mai îndelungate de un an între atacuri. De obicei, nu sunt zilnice. De regulă, atacurile nu răspund la tratament cu adrenalină, antihistaminice sau corticosteroizi.
Simptomul cel mai frecvent este angioedemul cutanat. Poate apărea oriunde, dar este mai frecvent la extremităţi. Este palid, necomprimabil şi fără o demarcare netă, nepruriginos şi nedureros, creşte în decurs de câteva ore. În AEE lipseşte urticaria, însă un eritem prodromal, care poate fi confundat cu urticaria, a fost semnalat la aproape 25% din cazuri (5, 7, 10). Peste 50% dintre pacienţii cu AEE dezvoltă edem laringian. Obstrucţia se poate deteriora în câteva ore, de la disconfort uşor la obstrucţia completă a căilor respiratorii care necesită intubare de urgenţă sau traheostomie. Înainte de introducerea medicaţiei eficiente, rata mortalităţii era de 20-40%. Factorii declanşatori ai edemului laringian frecvent semnalaţi sunt manoperele stomatologice (50%), examinările endoscopice şi intervenţiile chirurgicale pe segmentul cefalic, dar poate apărea şi spontan.

 

Nr.

C4 C1 INH Activitate
C1 INH

Tabelul 1. Determinările de complement la şase pacienţi din familia lui I.G. (Numerele din tabel corespund celor din arborele genealogic din figura 1)

2 0.060 187 0
3 0.040 207 0
4 0.022 174 11,41
5 0.050 228 0
6 0.050 214 0
7 0.022 167 0
Valori normale 0,15-0,55 g/l 64-166 % >68 %

Durerile abdominale, greţurile şi vărsăturile sunt consecinţa edemului peretelui gastrointestinal şi a mezenterului, fiind prezente în 25-80% dintre cazurile cu AEE. Durerea abdominală duce frecvent la intervenţii chirurgicale inutile. Clasic, simptomele abdominale se instalează treptat în decurs de câteva ore, crescând în intensitate în 12-36 de ore şi se ameliorează lent în 2-5 zile (4, 5, 11). În timpul atacurilor acute, pacienţii pot dezvolta hipotensiune arterială, din cauza sechestrării lichidului în spaţiul extravascular.

 

Diagnostic

Cauza ereditară a angioedemului trebuie suspectată şi este necesară investigarea promptă a concentraţiei şi funcţiei C1-INH dacă:

• este recurent;
• durează peste 24 de ore;
• nu este însoţit de prurit;
• nu răspunde la antihistaminice;
• nu se asociază cu urticarie;
• este precedat de un rash serpiginos;
• apar dureri abdominale recurente, colicative inexplicabile, cu o durată de peste 6 ore;
• are localizare laringiană recurentă;
• are anamneză familială;
• C4 este scăzut.

AEE nu răspunde la tratamentul cu antihistaminice, corticosteroizi sau adrenalină. De aceea, stabilirea diagnosticului corect este imperios necesară. Examenul ecografic abdominal pune în evidenţă într-un procent ridicat de cazuri prezenţa ascitei(12). Examinarea CT abdominală poate evidenţia ascita, dar câteodată şi edemul complet al lumenului intestinal (4, 6). Deseori, diagnosticul se pune cu întârziere, deoarece medicii nu sunt familiarizaţi cu acestă afecţiune.

 

Fenotipurile AEE

Au fost descrise 3 tipuri de AEE. În AEE de tip I (pana la 85% dintre pacienţi) există o reducere pronunţată sau dispariţia completă din ser a C1-INH. În AEE de tip II, concentraţia este normală sau crescută, dar este nefuncţională. Clinic, tipurile I şi II se manifestă identic. Tipul III de AEE, descris recent, se manifestă numai la femei, concentraţiile de C1-INH sunt normale şi este simptomatic numai în timpul sarcinii, al consumului de pilule anticoncepţionale sau al tratamentului substitutiv cu estrogeni (13). Angioedemul dobândit (AED) afectează aproximativ 10% dintre pacienţii cu deficienţă de C1-INH. Apare la pacienţi mai în vârstă, nu are anamneză familială şi este asociat cu sindrom limfoproliferativ, boli autoimune, infecţioase, neoplasme, tratament cu medicamente antihipertensive şi în cazul angioedemului idiopatic. Funcţia C1-INH şi C4 sunt diminuate, dar C1q este deseori foarte mic (4, 5).

 

Opţiuni terapeutice

Abordarea terapeutică şi managementul deficienţei de C1-INH variază de la o ţară la alta. Medicaţia de urgenţă de elecţie o reprezintă administrarea i.v. a concentratului de C1-INH, acolo unde este disponibilă (14-16). Administrarea de plasmă proaspătă congelată, acidul tranexamic şi epsilonaminocaproic pot reprezenta alternative în cazurile în care concentratul nu este disponibil. Pe termen lung şi-au dovedit eficacitatea administrarea androgenilor atenuaţi. Aceştia sunt mai eficienţi decât agenţii fibrinolitici (acid tranexamic şi epsilonaminocaproic), dar mulţi pacienţi sunt rezervaţi din cauza efectelor virilizante şi a necesităţii de control anual ecografic hepatic, deşi efectele adverse sunt de fapt reduse la doze sub 200 mg/zi (4, 5, 11, 17). Dacă sunt planificate intervenţii chirurgicale, chiar şi manipulări uşoare (de exemplu, dentare), este preferată premedicaţia cu concentrat de C1-INH esterază sau, dacă nu este disponibilă, administrarea de fibrinolitice sau androgeni atenuaţi cu câteva zile înainte de procedură.

Trebuie reamintit că antihistaminicele, corticosteroizii şi adrenalina nu au efect în AEE. De asemenea, pacientului trebuie să i se pună la dispoziţie o scrisoare medicală prin care să se sublinieze faptul că boala se poate manifesta cu dureri abdominale şi alte simptome ce pot mima abdomenul acut, pentru a preveni repetate laparotomii inutile.

 

Noi perspective terapeutice

Jerini A.G.este producător al Icatibant, un antagonist de receptor B2 de bradikinină, care se administrează subcutanat. Lev Pharma are un preparat de C1-INH, care este produs dintr-o sursă din SUA a plasmei. Compania de biotehnologie olandeză Pharming NV a perfectat un C1-INH recombinant (18-21).

 

Ce avem de făcut?

În prezent, în legătură cu AEE, insatisfacţiile cele mai mari sunt faptul că în România nu avem încă un laborator acreditat care să efectueze determinările de complement necesare, nici un centru de angioedem, nici registru naţional şi nu avem înregistrat un preparat care să poată fi administrat de urgenţă acestor pacienţi disperaţi. Aceştia rămân deocamdată adevăraţi orfani ai sistemului de asistenţă medicală (22). Cu scopul de a creşte alerta în legătură cu această afecţiune rară cu potenţial letal în rândul medicilor practicieni, în ultimii 2 ani am avut mai multe prelegeri în faţa colegilor de alergologie şi imunologie clinică, de medicină de familie, medicină internă, pediatrie, dermatologie. Acest efort trebuie continuat. De câteva luni am înfiinţat o organizaţie non-guvernamentală pe care am numit-o Reţeaua Română de Angioedem Ereditar. Eforturile anilor următori se vor concentra în mai multe direcţii: continuarea depistării de noi cazuri, educaţia medicală continuă a colegilor cu care trebuie să ne ducem proiectul la bun sfârşit, înfiinţarea de laboratoare performante de complementologie, înregistrarea unui concentrat de C1-inhibitor esterază, sprijinirea constituirii unei asociaţii a pacienţilor cu AEE.
Acest articol a fost scris tocmai cu speranţa că va contribui la creşterea numărului de pacienţi cu acest diagnostic, probabil mulţi dintre ei având în prezent alte etichetări.

 

Concluzii

În AEE, fără tratamentul corect aplicat, mortalitatea este ridicată, greşelile de diagnostic punând viaţa pacientului în pericol. De aceea, identificarea indivizilor cu AEE este extrem de importantă. Un criteriu orientativ diagnostic este faptul că, spre deosebire de alte cauze ale angioedemului, simptomele se instalează progresiv în ore sau zile şi durează în medie 2-3 zile. AEE se poate manifesta la trei niveluri: cutanat, abdominal şi glotă. Manifestarea clinică şi factorii declanşatori diferă de la un pacient la altul.
Diagnosticul se confirmă prin determinările de complement. C4 şi funcţia C1-INH sunt scăzute şi între crize. În caz de suspiciune de AEE, pacientul trebuie orientat către un specialist în AEE pentru stabilirea cu certitudine a diagnosticului prin determinări speciale de laborator şi aplicarea măsurilor profilactice şi terapeutice disponibile. Ei trebuie informaţi şi cu privire la existenta Reţelei Naţionale de Angioedem Ereditar recent înfiinţată (adresa site-ului de Internet: www.haenet.ro).
Acest sfat este recomandabil şi pentru pacienţii români rezidenţi în alte ţări, legăturile cu asociaţii şi specialişti din întreaga lume fiind deja stabilite.

 

Bibliografie

  1. Cicardi M., Agostoni A. Hereditary angioedema. (Editorial) New Eng J Med 1996; 334: 1.666-1.667.
  2. Kalmár L., Hegedüs T., Farkas H., Nagy M., Tordai A. HAEdb: A novel interactive locus-specific mutation database of the C1-inhibitor gene. Hum Mutat 2005; 25: 1-5.
  3. Cicardi M., Bergamaschini L., Cugno M. et al. Pathogenetic and clinical aspects of C1 inhibitor deficiency. Immunobiology 1998; 199: 366-76.
  4. Agostoni A., Aygoren-Pursun E., Binkley K.E. et al. Hereditary and acquired angioedema: problems and progress: proceedings of the third C1 esterase inhibitor deficiency workshop and beyond. J Allergy Clin Immunol 2004; 114 (3 Suppl.):S51-131.
  5. Gompels M.M., Lock R.J., Abinun M., Bethune C.A., Davies G., Grattan C., Fay A.C., Longhurst H.J., Morrison L., Price A., Price M., Watters D. C1 inhibitor deficiency: consensus document. Clinical & Experimental Immunology 2005; 139(3), 379-394.
  6. Moldovan D. Angioedemul ereditar: o afecţiune cu potential letal. Rev Soc Rom de Alergol Imunol Clin 2005; 3:12-17.
  7. Bork K., Fischer B., Dewald G. Recurrent episodes of skin angioedema and severe attacks of abdominal pain induced by oral contraceptives or hormone replacement therapy. Am J Med 2003; 114: 294-8.
  8. Visy B., Füst G., Varga L., Szendei G., Takács E., Karádi I., Fekete B., Harmat G., Farkas H. Sex hormones în hereditary angioneurotic oedema. Clin Endocrinol 2004; 60: 508-15.
  9. Cicardi M., Zingale L.C., Bergamaschini L., Agostoni A. Angioedema associated with angiotensin-converting enzyme inhibitor use: outcome after switching to a different treatment. Arch Intern Med 2004; 164: 910-3.
  10. Farkas H., Harmat G., Fáy A., Fekete B., Karádi I., Visy B., Varga L. Erythema marginatum preceding an acute oedematous attack of hereditary angioneurotic oedema. Acta Derm-Venereol 2001; 81: 376-77.
  11. Bowen T., Cicardi M., Farkas H. Canadian 2003 International Consensus Algorithm for diagnosis, Therapy and Management of Hereditary Angioedema. J Allergy Clin Immunol 2004; 114:629-637.
  12. Farkas H., Harmat G., Kaposi N.P., Karadi I., Fekete B., Fust G. et al. Ultrasonography în the diagnosis and monitoring of ascites în acute abdominal attacks of hereditary angioneurotic oedema. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13:1.225-30.
  13. Bork K., Barnstedt S., Koch P., Traupe H. Hereditary angioedema with normal C1-inhibitor activity în women. Lancet 2000; 356: 213-7.
  14. Bork K., Barnstedt S. Treatment of 193 episodes of laryngeal edema with C1 inhibitor concentrate în patients with hereditary angioedema. Arch Intern Med 2001; 161: 714-18.
  15. Frank M.M. Hereditary angioedema: a half century of progress (editorial). J Allegy Clin Immunol 2004; 114:626-628.
  16. Farkas H., Harmat G., Fust G., Varga L., Visy B. Clinical management of hereditary angio-oedema în children. Pediatr Allergy Immunol 2002; 13: 153-61.
  17. Farkas H., Harmat G., Gyeney L., Füst G., Varga L. Danazol therapy for hereditary angio-oedema în children. Lancet 1999; 354: 1.031-2.
  18. De Serres J., Groner A., Lindner J. Safety and efficacy of pasteurized C1 inhibitor concentrate (Berinert P) în hereditary angioedema: a review. Transfus Apheresis Sci 2003; 29: 247-54.
  19. Cicardi M. DX-88 clinical experience across EDEMA trials by localization of HAE attack. 4th C1 Inhibitor Deficiency Workshop, 29 April-1 May 2005, Budapest.
  20. Bork K., Frank J., Kreuz W., Dong L., Rosenkranz B., Knolle J. Novel approach to treatment of hereditary angioedema with Icatibant, a bradykinin receptor antagonist. 4th C1 Inhibitor Deficiency Workshop, 29 April-1 May 2005, Budapest.
  21. Nuijens J., Verdonk R., Van Doorn M. et al. Clinical studies of recombinant Human C1 inhibitor în subjects with hereditary angioedema. 4th C1 Inhibitor Deficiency Workshop, 29 April-1 May 2005, Budapest.
  22. Moldovan D., Todea C. Hereditary Angioedema: Romanian present and perspectives. 4th C1 Inhibitor Deficiency Workshop, 29 April-1 May 2005, Budapest.

Ultima actualizare: 25.08.2009