Angioedemul ereditar: o afecţiune cu potenţial letal

Autor: Dumitru Moldovan
Publicaţie: Revista Societăţii Române de Alergologie şi Imunologie Clinică, vol. nr. p. 12-17, 2005

 

Rezumat

Deşi angioedemul ereditar (AEE) reprezintă doar o mică proporţie a cazurilor cu angioedem, este afecţiunea clinică cu cele mai multe implicaţii genetice, fiind cauzată de deficienţa unei proteine asociată activării complementului, de concentraţia sau funcţionalitatea scăzută a C1-inhibitor esterazei (C1-INH). În prezent, în comunitatea alergologică şi de imunologie clinică este recunoscută ca o entitate clinică. Este cunoscut faptul că se poate manifesta ca tumefieri cutanate invalidante, obstrucţie cu potenţial letal a căilor respiratorii superioare şi colică gastrointestinală severă. Studiile fiziochimice şi genetice recente au contribuit semnificativ la înţelegerea structurii inhibitor esterazei. Determinarea titrului fracţiunii C4 este un test eficace de screening, deşi unii autori au descris ocazional cazuri de AEE cu valori normale ale C4. Determinările de C1-INH trebuie efectuate în cazurile de suspiciune clinică importantă.
Eticheta diagnostică corectă este extrem de importantă, putând preveni obstrucţia, cu potenţial fatal, a căilor respiratorii superioare şi intervenţii chirurgicale abdominale inutile. Tratamentul substitutiv cu C1-INH reprezintă o alternativă terapeutică eficientă a atacurilor acute. Aplicarea măsurilor profilactice evită necesitatea intervenţiilor dramatice de urgenţă. Noile tratamente cu inhibitori de kalikreină, de receptori de bradikinină şi C1-INH recombinant au fost deja lansate şi studiile clinice sunt în curs de derulare.

 

Introducere

Angioedemul ereditar (AEE) este caracterizat prin edem subcutanat episodic localizat şi edem al mucoasei căilor respiratorii superioare şi a tubului gastrointestinal, cauzat de insuficienţa genetică a C1 inhibitor esterazei (C1-INH). Trebuie menţionat că este o afecţiune rară, iar o buna parte din literatura medicala se bazează pe prezentări de cazuri sau serii mici de pacienţi.
Primele documente medicale despre AEE îi aparţin lui Heinrich Quincke (1882) (1) şi Sir William Osler (1888). Osler a fost primul care a descris complet aspectul clinic (2). În 1962, înainte sa fie cunoscut defectul din cascada complementului, Landerman şi col. (3) au sugerat ca simptomele ar putea fi datorate dereglării sistemului kininei. AEE şi-a dobândit identitatea în anul 1963, când Donaldson şi Evans au demonstrat deficienta de C1-INH în plasma pacienţilor cu aceasta boala (4). Progresul din ultimele decade în legătură cu aceasta afecţiune rară este impresionant, în prezent patologia C1-INH fiind o entitate relativ bine conturata.
Incidenta AEE este estimata de majoritatea autorilor între 1:10,000 si1:50,000; gena care conţine informaţiile C1-INH este localizata în cromozomul 11q12-q13.1 (5). Deoarece afecţiunea este foarte rară, pacienţii rămân nediagnosticaţi timp de mai mulţi ani. Din cauza complicaţiilor severe şi a progreselor terapeutice din ultimul deceniu AEE trebuie cunoscut bine atât de câtre medicii de familie cât şi de specialişti.

 

Manifestarea clinică

Pacienţii pot prezenta angioedem cutanat recurent, durere abdominală, obstrucţie acută a căilor respiratorii sau combinaţii ale acestora, cu o durată între 4 ore şi 4 zile (6).
Vârsta debutului AEE variază considerabil. În cele mai multe cazuri, simptomele debutează la vârstă şcolară; jumătate dintre pacienţi sunt simptomatici din prima decadă de viaţă, iar o alta treime din decada a doua (3). Se pare ca frecvenţa atacurilor este mai mare la pubertate sau adolescenţă. Nu există o prevalenţă diferită între sexe şi diferitele grupuri etnice.
Atacurile pot fi precedate de schimbări ale stării generale, anxietate, adinamie, manifestări care au dus la denumirea improprie de edem angioneurotic.
Angioedemul poate fi precipitat de un traumatism, deseori minor (în aproximativ jumătate din cazuri), stres emoţional, afecţiuni coexistente (de exemplu, infecţii) (7) sau de unele medicamente (de exemplu, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei). Unii pacienţi au semnalat tumefierea extremităţilor după scris îndelungat (manual sau la maşina de scris) sau diferite activităţi fizice. Femeile au atacuri mai frecvente de angioedem în timpul menstruaţiilor, dar atacurile sunt mai rare în timpul sarcinii. În multe cazuri frecvenţa şi intensitatea atacurilor se atenuează după menopauză. Utilizarea pilulelor contraceptive şi tratamentul hormonal substitutiv cu estrogeni sunt asociate cu creşterea frecvenţei şi severităţii atacurilor (8, 9).
Totuşi, numeroase atacuri nu sunt precedate de un eveniment declanşator evident. Unii pacienţi au simptome săptămânal, în timp ce alţii pot avea intervale mai îndelungate de un an între atacuri. De regulă, nu sunt zilnice.
De obicei, atacurile nu răspund la tratament cu adrenalină, antihistaminice sau corticosteroizi.
Simptomul cel mai frecvent este angioedemul cutanat. Edemul poate apărea oriunde, dar este mai frecvent la extremităţi. Spre deosebire de angioedemul de altă etiologie, AEE nu se localizează preferenţial la nivelul buzelor. Tumefierile cutanate sunt palide, necomprimabile şi de regulă fără o demarcare netă faţă de părţile sănătoase. De obicei sunt nepruriginoase şi nedureroase şi progresează în câteva ore (5). Pentru deficienţa de C1-INH este tipică lipsa urticariei. Eritemul prodromal a fost semnalat la aproape 25% din cazuri, acesta putând fi confundat cu urticaria (10, 11, 12).
Peste 50% dintre pacienţii cu AEE dezvoltă edem laringian. Obstrucţia poate avansa în câteva ore, de la disconfort uşor la obstrucţie completă a căilor respiratorii. Obstrucţia aeriana progresivă poate cauza şi tulburări de deglutiţie şi disfonie. Simptomele variază de la disconfort uşor până la obstrucţie totală, într-un interval de timp de până la 4 ore, necesitând uneori intubare de urgenţă sau traheostomie. Înainte de introducerea medicaţiei eficiente, rata mortalităţii a fost de 20-30%. Factorii declanşatori ai edemului laringian frecvent semnalaţi sunt manoperele stomatologice (50%), examinările endoscopice şi intervenţiile chirurgicale pe segmentul cefalic, dar AEE poate să apară şi spontan (5, 6).
Durerile abdominale, greţurile şi vărsăturile sunt consecinţa edemului peretelui gastrointestinal şi a mezenterului, fiind prezente în 25-80% a cazurilor de AEE. Durerea abdominală din AEE este foarte asemănătoare cu "apendicita acută", deseori ducând la intervenţii chirurgicale inutile. Implicarea gastrointestinală este segmentară şi tranzitorie, cu revenire la normal în câteva zile după atac. Şi inversul poate fi valabil: o veritabilă urgenţă abdominală să fie atribuită unui nou atac de angioedem, iar intervenţia de urgenţă să nu fie efectuată la timp. Clasic, simptomele abdominale se instalează treptat în decurs de câteva ore, crescând în intensitate în 12-36 ore şi se ameliorează lent în 2-5 zile. Ecografia abdominală şi computer-tomografia demonstrează prezenţa ascitei şi edemul mucoasei intestinale. Unii pacienţi pot prezenta atacuri abdominale cu dureri bruşte şi severe şi fără edem vizibil (5, 6, 14).
Pleurezia, tumefierea genitală postcoitală, cefaleea şi convulsiile cauzate de edemul intracranian sunt manifestări mai rare ale AEE. În timpul atacurilor acute, pacienţii pot dezvolta hipotensiune arteriala, datorită sechestrării lichidului în spaţiul extravascular (5, 15).

 

Fiziopatologie

C1-INH este o serpină, proteină din familia proteazelor. C1-INH este sintetizată în special de hepatocite. Reglarea sintezei acesteia nu este complet elucidată, dar este sigur că androgenii stimulează sinteza C1-INH (5,16).
În sistemul complementului, C1-INH blochează activarea fragmentului C1 şi a restului căii clasice de activare a complementului. În lipsa C1-INH activarea C1, C2 şi C4 are loc înainte ca alţi inhibitori să poată opri cascada. C1-INH inhibă de asemenea componente ale sistemului fibrinolitic, kininic şi ale coagulării. C1-INH inactivează factorul Hageman (XII). În sistemul de eliberare a kininei, C1-INH reglează conversia prekalikreinei în kalikcreina (figura 1)(5, 6, 14, 17).

 

Figura 1 - Presupusa patogeneză a AEE

Factorul responsabil de formarea edemului rămâne controversat. Unii autori au demonstrat activarea sistemului kininei şi creşterea concentraţiei de bradikinina asociată atacurilor clinice. Bradkinina cauzează atragerea neutrofilelor, dilatarea capilară şi relaxarea musculaturii netede. Alţi autori implică C2 kinina, drept agent activ, în prezenţa plasminei. C1-INH esteraza nu este obligatorie pentru funcţionarea normală a sistemului imunitar, a fibrinolizei şi a coagulării. Histamina nu este implicată în patogeneza AEE (5, 6, 17).

 

Genetica şi tipurile de AEE

Ereditatea este autozomal dominanta cu penetranţă incompletă.
Indivizii care moştenesc gena anormală pot prezenta un spectru clinic variabil de la asimptomatic până la afectare severă. Dacă unul dintre părinţi este bolnav, copilul are 50% probabilitate să moştenească această boală. Absenţa anamnezei familiale nu exclude însă diagnosticul de AEE. Între 25 şi 33% dintre cazurile de AEE survin prin pacienţi care au suferit o mutaţie spontană a genei C1-INH la momentul concepţiei. Aceştia pot transmite descendenţilor gena lor deficitară (5, 6, 18, 19, 20). A fost creată o bază de date a mutaţiilor genei C1-INH (http://haebiomembrane.hu), cu scopul de a facilita analiza în viitor a mutaţiilor C1-INH şi pentru a oferi un sprijin permanent pentru diagnosticul molecular al pacienţilor cu AEE din diferite centre (21).
Se pare ca există o corelaţie minimă între simptome şi tipul de defect genetic la pacienţii din aceeaşi familie, demonstrând o variabilitate mare a fenotipului (5, 14).
În AEE de tip I (până la 85% din pacienţi), există o reducere pronunţată sau dispariţia completă din ser a C1-INH. Aceasta se datorează funcţionării unei singure gene. Concentraţiile serice ale C1-INH sunt de aproximativ 10-30% din valoarea normală.
În AEE de tip II concentraţia de C1-INH circulantă este normală sau crescută, dar nefuncţionala în totalitate. Din punct de vedere clinic, tipul I şi II nu pot fi deosebite (5, 6, 14).
Tipul III de AEE a fost descris recent (22). Acest tip de angioedem se manifestă numai la femei, simptomele apar în prezenţa concentraţiilor normale de C1-INH, numai în timpul sarcinii, a consumului de pilule anticoncepţionale sau a tratamentului substitutiv cu estrogeni. Pentru acest tip de AEE a fost recomandat termenul de angioedem ereditar estrogen-dependent.
Angioedemul dobândit (AED) afectează aproximativ 10% dintre pacienţii cu deficienţă de C1-INH. AED apare la pacienţi mai în vârsta, fără anamneză familială şi este asociat cu sindrom limfoproliferativ, boli autoimune, infecţioase, neoplasme, tratament cu medicamente antihipertensive şi angioedemului idiopatic. Funcţia C1-INH, C4 şi C2 sunt diminuate, C3 este normal, şi C1q este deseori foarte mic (5, 6, 14, 23, 24, 25, 26).

 

Diagnostic

Deşi sunt prevenibile şi controlabile, complicaţiile AEE nu răspund satisfăcător la tratamentul obişnuit al angioedemului: antihistaminice, corticosteroizi şi adrenalină (5, 14, 27, 28). De aceea, stabilirea diagnosticului corect este imperios necesară.
Diagnosticul se stabileşte prin criterii clinice şi de laborator (tabelul 1, figura 2). Aceste teste trebuie efectuate din ser proaspăt sau proaspăt congelat.

 

Clinic Laborator
Tabelul 1. Criteriile de diagnostic al angioedemului cauzat de deficienţa de C1-INH (5). Diagnosticul poate fi stabilit în prezenţa unui criteriu clinic major şi a unuia de laborator.
Major Nivel C1-INH <50% din normal la 2 determinări separate cu pacientul în stare bazală şi la vârsta de peste un an
Angioedem cutanat autolimitat fără urticarie, deseori recurent şi deseori cu o durata >12 ore Nivel funcţional de C1-INH <50% din normal la 2 determinării separate şi la vârsta de peste un an
Colica abdominală autolimitată fără etiologie clară, deseori recurentă şi deseori cu o durată >6 ore Mutaţia genei C1-INH care alterează sinteza proteică şi/sau funcţia sa
Edem laringian recurent  
Minor  
Anamneza familială de angioedem recurent şi/sau durere abdominală şi/sau edem laringian  

 

Examinarea de laborator este necesară pentru a stabili diagnosticul de AEE şi trebuie efectuată într-un laborator acreditat. Dacă există o suspiciune clinică de deficienţă de C1-INH este recomandat screening-ul cu C4 seric şi C1-INH (figura 2).

 

Figura 2 - Angioedemul şi anomaliile asociate ale complementului.

Dacă ambele sunt scăzute, diagnosticul este de AEE tip I, în situaţia în care nu suspectăm un AED. Este recomandat ca testul să fie repetat pentru a confirma diagnosticul. C1q este scăzut în AED. Dacă C4 şi C1-INH serice sunt normale şi suspiciunea clinică este fermă este recomandat să se obţină determinarea funcţiei C1-INH. O activitate scăzută este sugestivă pentru AEE de tip II. Mai puţin de 1% din pacienţii cu AEE au valori normale de C4 între atacuri (5, 6, 14, 27). Dacă C4 şi funcţia C1-INH sunt normale tipurile I şi II de AEE pot excluse, fiind probabil diagnosticul de AEE estrogen-dependent. C1q este caracteristic scăzut în AED, dar este normal în AEE. Testarea genetică nu este necesară pentru confirmarea diagnosticului de AEE.
Determinările de C1-INH efectuate înaintea vârstei de un an trebuie confirmate mai târziu, din cauza rezultatelor fals-pozitive şi fals-negative care pot să apară. Determinările de C1-INH sunt indicate la orice vârstă în cazul în care există suspiciune clinică sau o anamneză familială pozitivă (5, 6, 27, 29).
Ecografia abdominală poate fi eficace pentru urmărirea pe termen scurt a ascitei după administrarea concentratului de C1-INH şi pe termen lung a efectelor secundare ale tratamentelor profilactice (5, 30).
Serologia pentru hemovigilenţă este recomandată înaintea administrării de derivate de sânge (pentru SIDA, hepatita B şi C).

 

Tratament

Medicul de familie trebuie să fie informat în legătură cu fiecare pacient cu deficienţă de C1-INH înregistrat pe listele lui. Acesta trebuie anunţat şi în cazul în care pacientul are intenţia să-şi administreze concentratul de C1-INH la domiciliu, împreună cu un material tipărit concis despre complicaţiile posibile.
Abordarea diagnostică, terapeutică şi managementul deficientei de C1-INH variază de la o ţară la alta, în multe ţări lipsind accesul pacienţilor la produsele de substituţie a C1-INH.

 

Prevenţia primara

Este important de a rezolva factorii tratabili şi evitabili ai atacurilor de angioedem, de exemplu a focarelor dentare sau altor surse de infecţie, eradicarea Helicobacter pylori (7), evitarea pilulelor contraceptive cu estrogeni (vor fi preferate cele numai cu progesteron) (8), a inhibitorilor de enzimă de conversie a angiotensinei (antagoniştii de receptori de angiotensina II pot induce de asemenea angioedem), deşi majoritatea pacienţilor cu angioedem indus de IECA tolerează antagoniştii de receptori de angiotensina II (14, 23).
Este recomandat ca pacienţii care primesc produse din sânge să fie vaccinaţi pentru hepatita B.

 

Tratamentul preventiv de durata

Angioedemul periferic nu este periculos şi de obicei nu necesită profilaxie pe termen îndelungat. Se consideră că profilaxia cu acid tranexamic, androgeni sau concentrat de C1-INH este necesară în cazul în care pacientul are mai mult de un acces sever pe lună sau simptome deranjante mai mult de 5 zile pe luna (3).
a) Agenţii fibrinolitici. Acidul tranexamic este preferat acidului epsilonaminocraproic, deşi nu este la fel de eficient ca tratamentul cu androgeni. Este indicat mai mult în cazurile în care profilaxia este necesară înainte de pubertate. Se utilizează o doză între 1 şi 1,5 g administrată în 2 sau 3 prize zilnice, în funcţie de severitatea bolii, reducând la 0,5 g o dată sau de două ori pe zi după remisiunea atacului. Diareea poate limita administrarea (5, 6, 28).
b) Androgenii atenuaţi pot fi mai eficienţi decât agenţii fibrinolitici. Contraindicaţiile sunt sarcina şi lactaţia, cancerul şi vârsta copilăriei. Lista efectelor secundare este destul de lungă şi este dependentă de doză: virilizare, cefalee, depresie, astenie, greaţă, tulburări menstruale, masculinizarea fătului feminin, scăderea ratei de creştere la copil, aterogeneza, alterări de funcţie hepatică, icter colestatic şi adenom hepatocelular (5, 6, 31, 32).
Este important ca avantajele şi dezavantajele acestui tratament să fie explicate, să fie discutate cu pacientul în detaliu posibilele efecte adverse şi să se monitorizeze regulat acceptabilitatea acestor efecte secundare. Utilizarea profilactică a androgenilor atenuaţi este o decizie de excepţie la copil şi în cazul în care acidul tranexamic este ineficient trebuie luată în considerare administrarea regulată de concentrat de C1-INH (33, 34).
Unii autori administrează doze mai mari de inducţie (până la 400-600 mg danazol zilnic timp de o lună) urmată de scăderea lentă a dozei până la 50 mg/zi 5 zile pe săptămâna (5, 17, 27). Alţii dau o doză de inducţie mică (200 mg danazol zilnic timp de o luna) şi cresc sau reduc doza, în funcţie de răspunsul obţinut (3, 18).
c) Posesia de către pacient a concentratului de C1-INH. Este recomandat ca pacientul cu deficit de C1-INH să posede concentrat de C1-INH pentru a fi administrat la nevoie la domiciliu sau în deplasări, deoarece 50-75% dintre aceştia au în decursul existenţei un atac cu potenţial letal (5, 27). Acesta se poate autoadministra sau poate fi injectat de un personal medical. Doza permisă este între 500 şi 1.500 U. Autoadministrarea implică un program educativ meticulos. Posesia de câtre pacient a preparatului reduce foarte mult timpul de la debutul simptomelor la administrarea tratamentului (5).

 

Tratamentul preventiv pe termen scurt

Dacă sunt planificate intervenţii sau proceduri uşoare, o perfuzie de concentrat de C1-INH, ce variază de la 500 la 1.500 U, poate fi administrată cu până la 24 de ore înainte de procedură (35). În cazul în care concentratul de C1-INH nu este disponibil se poate administra ca alternativă fibrinolitice sau androgeni atenuaţi, cu 5 zile înainte de procedură şi 2 zile după aceasta: danazol 10 mg/kg/zi (maxim 600 mg/zi) sau acid tranexamic 75 mg/kg/zi, divizat în 2 sau 3 prize pe zi (5, 14, 27, 36).
În caz de intubare sau de intervenţii majore opţiunea cea mai bună este administrarea concentratului de C1-INH cu o oră înainte de intervenţia chirurgicala (500-1500 U, în funcţie de greutate) şi o doză similară în timpul operaţiei. Trebuie repetată la nevoie până nu mai exista riscul atacului (5, 14, 27, 36, 37). Dacă concentratul de C1-INH nu este disponibil, este recomandat danazol sau acid tranexamic ca mai sus. Administrarea de plasmă proaspăt congelată tratată cu solvent/detergent sau repetată de plasmă proaspăt congelată este o alternativă mai puţin sigura (5, 6, 14).

 

Tratamentul atacului acut

Dacă este disponibil, concentratul de C1-INH este tratamentul de prima linie al evenimentelor severe (atacuri laringiene sau abdominale). Localizarea respiratorie superioară se derulează lent, dar au fost relatate şi evoluţii rapide, în 20 de minute; disfonia şi disfagia semnalează riscul ridicat de obstrucţie laringiană totală (5, 6, 17). Administrarea de concentrat de C1-INH scurtează durata atacului cu aproximativ o treime (5, 36, 37). Dacă atacul abdominal este sever, trebuie administrat concentratul de C1-INH. Rezoluţia completă a simptomelor durează peste 24 ore (5, 19, 36, 37). Dacă simptomele au intensitate mare la 2 ore după administrare, doza trebuie repetată şi un diagnostic alternativ trebuie avut în vedere.
În cazul în care concentratul de C1-INH nu este disponibil se poate recurge la creşterea dozelor de danazol, de acid tranexamic, administrare precoce de adrenalină (aceasta poate fi ineficientă), analgetice, lichide intravenos sau intubare. Administrarea de plasmă congelată poate agrava atacurile (5, 19).

 

Sarcina şi lăuzia

Tratamentul AEE pe durata sarcinii ridică probleme speciale. Ideal ar fi ca toate medicamentele profilactice să fie oprite pe durata sarcinii şi dacă este posibil înaintea concepţiei. În mod special, sunt contraindicaţi androgenii atenuaţi. Dacă profilaxia este necesară se va utiliza, cu prudenţă acidul tranexamic. Atacurile severe trebuie tratate cu concentrat de C1-INH.
Cel mai sigur este să se administreze la începutul travaliului o doză de 500-1.000 U de concentrat de C1-INH. Anestezia regională este preferată intubaţiei orotraheale, pentru a evita traumatismul laringeal. Perioada postpartum reprezintă riscul cel mai mare pentru un atac acut (5, 6, 15, 27, 36).

 

Copiii

În majoritatea cazurilor simptomele apar din perioada copilăriei. Din pacate, de obicei diagnosticul este stabilit în decada a 2-a sau a 3-a. Din fericire, de obicei la copil atacurile nu sunt atât de frecvente şi de severe ca la adult, cu excepţia durerilor colicative abdominale. Atacurile de edem glotic pot să apară la orice vârstă şi pot ameninţa viaţa. Din acest motiv, mai ales copiii cu antecedente familiale, trebuie testaţi la o vârsta precoce (5, 14, 34).
Majoritatea autorilor sunt de acord ca utilizarea antifibrinoliticelor şi a androgenilor nu este recomandată la copil din cauza efectelor adverse serioase. Profilaxia este rareori necesară, fiind justificată numai în cazurile cu atacuri frecvente de edem laringian sau atacuri recurente de dureri abdominale. În aceste situaţii, fibrinoliticele sunt preferate androgenilor. Trebuie stabilită doza minimă eficienta tolerată individual şi ajustată cu creşterea (5).
Administrarea androgenilor atenuaţi este asociată cu risc crescut de androgenizare, pubertate precoce, osificare precoce cu tulburări de creştere, afectare hepatică, aterogeneză şi tulburări de comportament. Danazolul trebuie administrat cât mai puţin timp posibil şi în cea mai mică doză eficientă (5, 34).
Administrarea concentratului de C1-INH pentru profilaxia pe termen lung este controversată, dar este clar recomandată în tratamentul atacului acut (5, 6, 14, 27, 34).

 

Călătoria

Este important ca pacientul cu AEE sa poarte o brăţară de atenţionare. El mai trebuie sa aibă asupra lui informaţii scrise despre boală, tratamentul acesteia şi un plan de tratament de urgenţă în mai multe limbi. Pacientul trebuie să facă asigurare medicală care să includă AEE. O scrisoare medicală va fi necesară pentru a trece medicamentele prin controlul vamal, iar medicamentele vor trebui declarate la controlul bagajelor şi transportate la bagajele de mână într-o geantă frigorifică (14). Pacientul mai trebuie să posede numărul de telefon al unui serviciu de urgenţă de 24 de ore. Luarea legăturii cu asociaţia locală a pacienţilor cu AEE poate fi extrem de importantă în unele situaţii.

 

Siguranţa antivirală

Pacienţii cu AEE pot fi expuşi la risc crescut pentru hepatită C din cauza produselor derivate din plasmă, dar introducerea procedurilor recente de inactivare virală au redus la minim contaminarea virală. Cu această tehnologie nu a fost raportat nici un caz de contaminare cu HIV (5, 14, 37). Prin analogie cu recomandările pacienţilor hemofilici, trebuie luată în considerare vaccinarea pacienţilor care nu sunt imuni la hepatita A sau B şi care primesc regulat, sau pot necesita, preparate din sânge (14).

 

Noi perspective terapeutice

În prezent sunt cinci companii de biotehnologie care conduc studii clinice cu medicamente noi. CSL Behring produce Berinert-P, un concentrat de C1-INH care este vândut în întreaga lume. Berinert-P are un profil de siguranţă impresionant pe termen lung, fiind medicamentul de elecţie al tratamentului atacurilor de AEE în ţările în care este înregistrat (5, 37). DX-88 (Dyax Corp., Cambridge, Massachusetts, SUA) este un inhibitor de kalikreină indicat în tratamentul atacului acut de AEE. A fost raportată ameliorarea semnificativă a simptomelor, iar profilul de siguranţă este excelent (38). Studiile efectuate cu Icatibant, un antagonist de receptor B2 de bradikinina (Jerini AG, Berlin, Germany) indică o siguranţă în administrare şi eficacitate în atacurile de AEE. Se poate administra subcutanat, similar insulinei, accesibilitatea la acest tratament putând permite tratamentul accesului acut la domiciliu, ca în diabet (39). Lev Pharma coordonează un studiu clinic pilot cu un produs de C1-INH care este produs dintr-o sursa din SUA a plasmei de câtre Sanquin Blood Supply Foundation ("Sanquin"), organizaţie non-profit din Olanda. Compania de biotehnologie olandeza Pharming NV a perfectat un C1-INH recombinant. Rezultatele sunt similare cu cele observate la pacienţii trataţi cu concentrat de C1-INH extras din plasmă (40).

 

Mulţumiri

Mulţumesc doamnelor Prof. Dr. Henriette Farkas şi Dr. Lilian Varga, de la Universitatea Semmelweis din Budapesta, Ungaria, pentru lecturarea critică a manuscrisului.

 

Bibliografie

  1. Quincke H - Concerning the acute localized oedema of the skin. Monatsh. Prakt. Derm. 1: 129-131, 1882. Note: Alternate: Major, R. H.: Classic Descriptions of Disease. 3rd ed., Springfield, Ill.: Charles C Thomas, 1945. Pp. 624-625
  2. Osler W - Hereditary angio-neurotic oedema. Am. J. Med. Sci. 1888; 95: 362-367.
  3. Landerman NS - Hereditary angioneurotic edema. I. Case reports and a review of the literature. J. Allergy 1962; 33: 316-329.
  4. Donaldson VH; Evans RR - A biochemical abnormality în hereditary angioneurotic edema: absence of serum inhibitor C-prime-1-esterase. 1963; Am. J. Med. 35: 37-44.
  5. Agostoni A, Aygoren-Pursun E, Binkley KE et Al. - Hereditary and acquired angioedema: problems and progress: proceedings of the third C1 esterase inhibitor deficiency workshop and beyond. J Allergy Clin Immunol 2004; 114 (3 Suppl.):S51 131.
  6. Cicardi M, Agostoni A - Hereditary angioedema. (Editorial) New Eng. J. Med. 1996; 334: 1666-1667.
  7. Farkas H, Fust G, Fekete B, Karádi I, Varga L - Eradication of Helicobacter pylori and improvement of hereditary angionurotic oedema. Lancet 2001; 358: 1695-6
  8. Bork K, Fischer B, Dewald G - Recurrent episodes of skin angioedema and severe attacks of abdominal pain induced by oral contraceptives or hormone replacement therapy. Am J Med 2003; 114: 294 8.
  9. Visy B, Fust G, Varga L, Szendei G, Takács E, Karádi I, Fekete B, Harmat G, Farkas H - Sex hormones în hereditary angioneurotic oedema. Clin Endocrinol 2004; 60: 508-15.
  10. Starr JC, Brasher GW - Erythema marginatum preceding hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol 1974; 53: 352 5.
  11. Williamson DM - Reticulate erythema a prodrome în hereditary angio-oedema. Br J Dermatol 1979; 101: 549 52.
  12. Farkas H, Harmat G, Fáy A, B, Karádi I, Visy B, Varga L - Erythema marginatum preceding an acute oedematous attack of hereditary angioneurotic oedema. Acta Derm-Venereol 2001; 81: 376-77.
  13. Weinstock LB, Kothari T, Sharma RN, Rosenfeld SI - Recurrent abdominal pain as the sole manifestation of hereditary angioedema în multiple family members. Gastroenterology 1987; 93: 1116-1118.
  14. Gompels MM, Lock RJ, Abinun M, Bethune CA, Davies G, Grattan C, Fay AC, Longhurst HJ, Morrison L, Price A, Price M, Watters D - C1 inhibitor deficiency: consensus document.Clinical & Experimental Immunology 2005; 139(3), 379-394.
  15. Borum ML; Howard DE - Hereditary angioedema. Complex symptoms can make diagnosis difficult. Postgrad Med. 1998; 103: 255-256.
  16. Prada AE, Zahedi K, Davis AE - Regulation of C1-inhibitor synthesis. Immunobiology 1998; 199: 377 88.
  17. Cicardi M, Bergamaschini L, Cugno M et Al. - Pathogenetic and clinical aspects of C1 inhibitor deficiency. Immunobiology 1998; 199: 366 76.
  18. Tosi M. - Molecular genetics of C-inhibitor. Immunobiology 1998; 199: 358 65.
  19. Frank MM - Hereditary angioedema: a half century of progress (editorial). J Allegy Clin immunol 2004; 114:626-628.
  20. Kalmár L, Bors A, Farkas H, Vas S, Fandl B, Varga L, Fust G, Tordai A - Mutation screening of the C1 inhibitor gene among Hungarian patients with hereditary angioedema. Hum Mutat 2003; 22: 498-505.
  21. Kalmár L, Hegedus T, Farkas H, Nagy M, Tordai A - HAEdb: A novel interactive locus-specific mutation database of the C1-inhibitor gene. Hum Mutat 2005, 25: 1-5
  22. Bork K, Barnstedt S, Koch P, Traupe H - Hereditary angioedema with normal C1-inhibitor activity în women. Lancet 2000; 356: 213 7.
  23. Cicardi M, Zingale LC, Bergamaschini L, Agostoni A - Angioedema associated with angiotensin-converting enzyme inhibitor use: outcome after switching to a different treatment. Arch Intern Med 2004; 164: 910 3.
  24. Farkas H, Csepregi A, Nemesánzky E, Pár A, Gyeney L, Varga L, Fust GY - Acquired angioedema associated with chronic hepatitis C. J Allergy Clin Immun 1999; 103: 711-2.
  25. Farkas H, Gyeney L, Majthényi P, Fust Gy, Varga L - Angioedema due to acquired C1-esterase inhibitor deficiency în a patient with Helicobacter pylori infection. Z Gastroenterol 1999; 37: 277-82.
  26. Farkas H, Szongoth M, Bély M, Varga L, B, Karádi I, Fust G - Angioedema due to acquired deficiency of c1-esterase inhibitor associated with leucocytoclastic vasculitits. Acta Derm-Venereol. 2001; 81: 298-300.
  27. Bowen T, Cicardi M, Farkas H - Canadian 2003 International Consensus Algorithm for diagnosis, Therapy and Management of Hereditary Angioedema. J Allergy Clin Immunol 2004; 114:629-637.
  28. Van Dellen RG - Long-term treatment of C1 inhibitor deficiency with epsilon-aminocaproic acid în two patients. Mayo Clin Proc 1996; 71: 1175 8.
  29. Nielsen EW, Johansen HT, Holt J, Mollnes TE - C1 inhibitor and diagnosis of hereditary angioedema în newborns. Pediatr Res 1994; 35:184-7.
  30. Farkas H, Harmat G, Kaposi NP, Karádi I, B, Fust G, et al. - Ultrasonography în the diagnosis and monitoring of ascites în acute abdominal attacks of hereditary angioneurotic oedema. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13:1225-30.
  31. Cicardi M, Castelli R, Zingale LC, Agostoni A - Side effects of long-term prophylaxis with attenuated androgens în hereditary angioedema: comparison of treated and untreated patients. J Allergy Clin Immunol 1997; 99: 194 6.
  32. Széplki G, Varga L, Valentin SZ, Kleiber M, Karádi I, Romics L, Fust G, Farkas H - Adverse effects of danazol prophylaxis on the lipid profiles of hereditary angioedema. J. Allergy Clin. Immun 2005; 115: 864-69.
  33. Farkas H, Harmat G, Gyeney L, Fust G, Varga L - Danazol therapy for hereditary angio-oedema în children. Lancet 1999; 354: 1031 2.
  34. Farkas H, Harmat G, Fust G, Varga L, Visy B - Clinical management of hereditary angio-oedema în children. Pediatr Allergy Immunol 2002; 13: 153 61.
  35. Farkas H, Gyeney L, Gidofalvy E, Fust G, Varga L - The efficacy of short-term danazol prophylaxis în hereditary angioedema patients undergoing maxillofacial and dental procedures. J Oral Maxillofac Surg 1999; 57: 404 8.
  36. Bork K, Barnstedt S - Treatment of 193 episodes of laryngeal edema with C1 inhibitor concentrate în patients with hereditary angioedema. Arch Intern Med 2001; 161: 714 18.
  37. De Serres J, Groner A, Lindner J - Safety and efficacy of pasteurized C1 inhibitor concentrate (Berinert P) în hereditary angioedema: a review. Transfus Apheresis Sci 2003; 29: 247 54.
  38. Cicardi M - DX-88 clinical experience across EDEMA trials by localization of HAE attack. 4th C1 Inhibitor Deficiency Workshop, 29 April-1 May 2005, Budapest.
  39. Bork K, Frank J, Kreuz W, Dong L, Rosenkranz B, Knolle J - Novel approach to treatment of hereditary angioedema with Icatibant,a bradykinin receptor antagonist. 4th C1 Inhibitor Deficiency Workshop, 29 April-1 May 2005, Budapest.
  40. Nuijens J, Verdonk R, Van Doorn M, et al. - Clinical studies of recombinant Human C1 inhibitor în subjects with hereditary angioedema. 4th C1 Inhibitor Deficiency Workshop, 29 April-1 May 2005, Budapest.

Ultima actualizare: 01.09.2009